美国科研团队近期在《自然·癌症》期刊发表重要成果，通过解析癌细胞操纵RNA可变剪接的核心机制，成功研发出靶向性反义寡核苷酸药物ASO-1570。该研究揭示了癌症利用“毒性外显子”调控漏洞实现无限增殖的生物密码，为实体瘤治疗开辟全新路径。
▍基因表达的“剪辑事故”诱发癌变
研究聚焦RNA可变剪接机制——这种细胞内的“生物分子剪刀”能将单个基因转录的RNA裁剪成不同版本，从而产生功能各异的蛋白质。在健康细胞中，含有“毒性外显子”的RNA会被优先降解，精确调控关键蛋白水平以维持正常生理活动。
癌细胞却通过抑制TRA2β基因中的毒性外显子，使该基因跳过“质检环节”大量合成促癌蛋白。团队分析TCGA数据库中2.3万例肿瘤样本发现，毒性外显子表达水平与乳腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌等侵袭性癌症患者的生存率显著负相关，低表达群体5年生存率降低42%。
▍分子矫正技术重启癌细胞“自毁程序”
研究团队设计的ASO-1570药物能精准结合TRA2β基因的RNA前体，阻止其与剪接抑制因子HNRNPA1结合，迫使癌细胞重新包含毒性外显子。实验显示：
•在移植结直肠癌的小鼠模型中，药物使肿瘤体积缩小68%
•白血病细胞系的增殖速率下降79%
•药物作用24小时后，TRA2β蛋白表达量降低至基础水平的17%
这种“基因剪刀修复剂”通过恢复RNA的正常剪接程序，从源头切断癌细胞的异常蛋白供应链。
▍ASO疗法面临的三重技术攻坚
尽管ASO-1570在临床前试验中表现优异，但研究者指出该类药物需突破：
递送精度：现有脂质纳米颗粒对实体瘤穿透效率不足35%
代谢稳定性：血液中药物半衰期需从当前12小时延长至24小时以上
脱靶效应：需通过化学修饰将非特异性结合率控制在0.3%以下
研究团队正开发基于磷酸二酰胺吗啉代寡核苷酸（PMO）的第三代修饰技术，结合肿瘤微环境响应型纳米载体，计划2025年启动Ⅰ期临床试验。这项突破不仅为癌症治疗提供新工具，更为调控RNA剪接异常相关的心肌病、神经退行性疾病带来启发。
